Titre

Détermination d’un traitement Adéquat pour la Tuberculose chez les Adultes et les adolescents hospitalisés avec une suppression immunitaire sévère associée au VIH (DATURA).

Promoteur

Institut National de la Santé et la Recherche Médicale – ANRS Maladies Infectieuses Emergentes (Inserm – ANRS)

Investigateurs coordonnateurs :

Dr Didier LAUREILLARD, Pr François-Xavier BLANC

Pays participants

Cambodge, Cameroun, Guinée, Ouganda, Vietnam, Zambie

Objectif principal

Estimer, par rapport au traitement standard de la tuberculose (TB), l’impact d’une phase initiale intensifiée du traitement de la TB sur la mortalité à 48 semaines chez des adultes et des adolescents infectés par le VIH et initialement hospitalisés pour une TB avec des lymphocytes CD4 ≤ 100/μL.

Objectifs secondaires

Estimer, par rapport au traitement standard de la TB, l’impact d’une phase initiale intensifiée du traitement de la TB sur:

• Mortalité aux semaines 8 et 24
• Évènements indésirables, y compris :
  • Tout évènement de grade 3-4
  • Certains évènements d’intérêt de grade 2
  • Évènements indésirables liés à la prise de médicament
  • Maladies définissant le SIDA
  • Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire paradoxal associé à la tuberculose (IRIS)
• Succès du traitement antituberculeux
• Récidive de la TB
• Réponse au traitement antirétroviral (T-ARV) en termes de succès virologique et réponse immunologique
• Adhérence aux traitements de la TB et au T-ARV
• Concentrations plasmatiques maximales de la rifampicine et de l’isoniazide (et son métabolite N-acétyl) au jour 3, jour 7, et à la semaine 2
• Concentrations plasmatiques de l’efavirenz et du dolutégravir à la semaine 4 (c.à.d. 2 semaines après début du T-ARV)

Design de l’étude

Essai de supériorité, multicentrique, de phase III, contrôlé, randomisé, avec deux bras, en ouvert.

Randomisation

Les participants éligibles seront randomisés selon un ratio de 1:1 pour un total de 665 patients par bras d’étude, avec une stratification par pays et par nombre de lymphocytes CD4 (≤ 50 ou > 50 /μL).

Taille de l’échantillon

1330 participants.

Critère de jugement principal :

Le critère de jugement principal est le temps jusqu’au décès survenant au cours des 48 semaines après la randomisation. Le taux de mortalité sera principalement exprimé en nombre de décès pour 100 personnes- années).

Critères de jugement secondaires 

• Mortalité : la mesure du critère sera le temps jusqu’au décès survenant respectivement dans les 8 et 24 semaines après la randomisation.
• Evènements indésirables : la fréquence, le type et le moment de tous les évènements indésirables de grade 3-4 et des évènements indésirables d’intérêt de grade 2 (par exemple, hépatotoxicité, éruption cutanée, neuropathie périphérique, thrombopénie, troubles neuropsychiatriques, diabète de type 2, hypertension artérielle) seront enregistrés. Les évènements indésirables et leurs causes seront validés par un comité de validation d’évènement.
• Succès du traitement de la TB défini par un statut « guéri » ou un statut « traitement terminé, selon la définition de l’OMS.
• Récidive de la TB définie, chez un participant en succès thérapeutique, par le développement d’un nouvel épisode de TB pendant le suivi, selon la définition de l’OMS.
• Succès virologique à la semaine 24 et à la semaine 48 défini par un ARN VIH-1 plasmatique inférieur à 50 copies/mL avec une fenêtre sérologique selon l’approche instantanée de la FDA (« snapshot approach »).
• Réponse immunologique définie par le gain de lymphocytes CD4 entre l’inclusion et la semaine 48.
• Adhérence aux traitements de la TB et au T-ARV mesurée par la proportion estimée de médicaments ingérés sur ceux délivrés, en se basant sur un comptage de comprimés, un questionnaire et un rapport des prises par les moniteurs de traitement à domicile.
• Concentrations plasmatiques de rifampicine et d’isoniazide (et son N-acétyle-métabolite) déterminées 2 heures après la prise au jour 3, jour 7, et à la semaine 2 dans un sous-groupe de 20 patients par bras et par pays.
• Concentrations plasmatiques d’efavirenz et de dolutégravir déterminées 12 heures après la prise à la semaine 4 (c’est-à- dire 2 semaines après le début du T-ARV) dans un sous-groupe de 60 patients par bras pour l’efavirenz et 60 patients par bras pour le dolutégravir.

Critères d’inclusion

• Participant (et représentant légal du participant mineur) capable de comprendre correctement l’essai et de signer le consentement éclairé.
• Age ≥ 15 ans
• Infection VIH-1, documentée avant l’inclusion dans l’essai, selon les procédures nationales de dépistage du VIH.
• Nombre de lymphocytes CD4 ≤ 100 /μL
• Hospitalisé pour une TB nouvellement diagnostiquée, définie par :
  • Tout spécimen Xpert MTB/RIF® positif (crachat, urine, pus, autre),
  • Ou un test lipoarabinomannane (LAM) urinaire positif,
  • Ou une radiographie thoracique anormale évocatrice d’une TB
  • Et absence d’antécédent de traitement antituberculeux d’une durée supérieure ou égale à un mois.

Critères de non-inclusion 

Initiation d’un traitement antituberculeux depuis plus de 7 jours.

Antécédents de traitement de la TB au cours des derniers 6 mois

Symptômes évoquant une atteinte du système neurologique central, y compris mais pas seulement une méningite tuberculeuse

• Suspicion de péricardite tuberculeuse
• Souche de Mycobacterium tuberculosis résistante à la rifampicine, documentée par un test moléculaire rapide (Xpert MTB/RIF®)
• Tout médicament concomitant ou toute hypersensibilité connue contre-indiquant une composante du traitement TB.
• Co-infection par le VIH-2
• Patient actuellement traité par T-ARV contenant un inhibiteur de protéase
• Toute contre-indication à l’efavirenz et au dolutégravir
• Maladies sévères associées nécessitant l’utilisation de corticoïdes ou pour lesquelles les corticoïdes sont contre-indiqués
• Atteinte de la fonction hépatique avec des ALT (SGPT) > 5 fois la limite supérieure de la valeur normale • Clairance de la créatinine < 50 mL/min/1,73m2 (selon la formule MDRD ou la formule CKD-EPI)
• Femme enceinte ou allaitante

Intervention

A l’inclusion, tous les adultes et adolescents infectés par le VIH-1 avec un nombre de cellules CD4 ≤ 100 cellules/μL hospitalisés pour une TB nouvellement diagnostiquée et actuellement non traités par T-ARV seront randomisés selon un ratio de 1:1 dans un des deux bras :

Bras traitement intensifié de la TB (bras interventionnel) 

• Doses augmentées de rifampicine (R) à 35±5 mg/kg par jour et isoniazide (H) 10±2 mg/kg par jour, avec la dose standard de pyrazinamide (Z) 20-30 mg/kg par jour + éthambutol 15-20 mg/kg par jour pendant 8 semaines (phase initiale traitement TB),
• Adjonction d’un traitement corticoïde pendant 6 semaines : prednisone 40 à 80 mg une fois par jour (OD) selon des catégories de poids pendant 2 semaines, suivi par 20 à 40 mg OD selon des catégories de poids pendant 2 semaines, ensuite 10 à 20 mg OD selon des catégories de poids pendant les 2 dernières semaines (durée totale : 6 semaines).
• Adjonction de albendazole 400 mg une fois par jour pendant 3 jours.

Bras traitement standard de la OMS (bras contrôle)

• Dose standard de rifampicine 10 mg/kg (8-12 mg/kg) par jour + isoniazide 5 mg/kg (4-6 mg/kg) par jour + pyrazinamide 25 mg/kg (20-30 mg/kg) par jour + éthambutol 15 mg/kg (15- 20 mg/kg) par jour pendant 8 semaines (phase initiale du traitement de la TB).

A la semaine 8, tous les participants des deux bras recevront la dose standard de rifampicine 10 mg/kg (8-12 mg/kg) par jour + isoniazide 5 mg/kg (4-6 mg/kg) par jour pendant 16 semaines (phase d’entretien du traitement de la TB).

A la semaine 2, tous les participants commenceront le T-ARV (tenofovir/lamivudine/efavirenz ou tenofovir/lamivudine + double- dose dolutégravir).