{"id":2455,"date":"2024-07-13T09:30:51","date_gmt":"2024-07-13T08:30:51","guid":{"rendered":"https:\/\/siteanrs-miecameroun.org\/?page_id=2455"},"modified":"2024-07-29T09:47:00","modified_gmt":"2024-07-29T08:47:00","slug":"datura-anrs-12424","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/siteanrs-miecameroun.org\/en\/recherche\/projets-en-cours\/datura-anrs-12424\/","title":{"rendered":"Datura ANRS 12424"},"content":{"rendered":"<div data-elementor-type=\"wp-page\" data-elementor-id=\"2455\" class=\"elementor elementor-2455\" data-elementor-post-type=\"page\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-502da86f e-flex e-con-boxed e-con e-parent\" data-id=\"502da86f\" data-element_type=\"container\">\n\t\t\t\t\t<div class=\"e-con-inner\">\n\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-cb5471 e-con-full elementor-hidden-mobile e-flex e-con e-child\" data-id=\"cb5471\" data-element_type=\"container\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-3e44a715 elementor-widget elementor-widget-heading\" data-id=\"3e44a715\" data-element_type=\"widget\" data-widget_type=\"heading.default\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-widget-container\">\n\t\t\t\t\t<h2 class=\"elementor-heading-title elementor-size-default\">Recherche<\/h2>\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-5fe9c23a e-con-full e-flex e-con e-child\" data-id=\"5fe9c23a\" data-element_type=\"container\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-1b7362c3 elementor-widget elementor-widget-text-editor\" data-id=\"1b7362c3\" data-element_type=\"widget\" data-widget_type=\"text-editor.default\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-widget-container\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t<h4>Titre<\/h4><h4>\u00a0<\/h4><p>D\u00e9termination d\u2019un traitement Ad\u00e9quat pour la Tuberculose chez les Adultes et les adolescents hospitalis\u00e9s avec une suppression immunitaire s\u00e9v\u00e8re associ\u00e9e au VIH (DATURA).<\/p><h4>Promoteur<\/h4><h4>\u00a0<\/h4><p>Institut National de la Sant\u00e9 et la Recherche M\u00e9dicale &#8211; ANRS Maladies Infectieuses Emergentes (Inserm \u2013 ANRS)<\/p><h4>Investigateurs coordonnateurs :<\/h4><h4>\u00a0<\/h4><p>Dr Didier LAUREILLARD, Pr Fran\u00e7ois-Xavier BLANC<\/p><h4>Pays participants<\/h4><h4>\u00a0<\/h4><p>Cambodge, Cameroun, Guin\u00e9e, Ouganda, Vietnam, Zambie<\/p><h4>Objectif principal<\/h4><h4>\u00a0<\/h4><p>Estimer, par rapport au traitement standard de la tuberculose (TB), l\u2019impact d\u2019une phase initiale intensifi\u00e9e du traitement de la TB sur la mortalit\u00e9 \u00e0 48 semaines chez des adultes et des adolescents infect\u00e9s par le VIH et initialement hospitalis\u00e9s pour une TB avec des lymphocytes CD4 \u2264 100\/\u03bcL.<\/p><p><strong>Objectifs secondaires<\/strong><\/p><p>Estimer, par rapport au traitement standard de la TB, l\u2019impact d\u2019une phase initiale intensifi\u00e9e du traitement de la TB sur:<\/p><ul><li>Mortalit\u00e9 aux semaines 8 et 24<\/li><li>\u00c9v\u00e8nements ind\u00e9sirables, y compris :<ul><li>Tout \u00e9v\u00e8nement de grade 3-4<\/li><li>Certains \u00e9v\u00e8nements d\u2019int\u00e9r\u00eat de grade 2<\/li><li>\u00c9v\u00e8nements ind\u00e9sirables li\u00e9s \u00e0 la prise de m\u00e9dicament<\/li><li>Maladies d\u00e9finissant le SIDA<\/li><li>Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire paradoxal associ\u00e9 \u00e0 la tuberculose (IRIS)<\/li><\/ul><\/li><li>Succ\u00e8s du traitement antituberculeux<\/li><li>R\u00e9cidive de la TB<\/li><li>R\u00e9ponse au traitement antir\u00e9troviral (T-ARV) en termes de succ\u00e8s virologique et r\u00e9ponse immunologique<\/li><li>Adh\u00e9rence aux traitements de la TB et au T-ARV<\/li><li>Concentrations plasmatiques maximales de la rifampicine et de l\u2019isoniazide (et son m\u00e9tabolite N-ac\u00e9tyl) au jour 3, jour 7, et \u00e0 la semaine 2<\/li><li>Concentrations plasmatiques de l\u2019efavirenz et du dolut\u00e9gravir \u00e0 la semaine 4 (c.\u00e0.d. 2 semaines apr\u00e8s d\u00e9but du T-ARV)<\/li><\/ul><h4>Design de l\u2019\u00e9tude<\/h4><h4>\u00a0<\/h4><p>Essai de sup\u00e9riorit\u00e9, multicentrique, de phase III, contr\u00f4l\u00e9, randomis\u00e9, avec deux bras, en ouvert.<\/p><p><strong>Randomisation <\/strong><\/p><p>Les participants \u00e9ligibles seront randomis\u00e9s selon un ratio de 1:1 pour un total de 665 patients par bras d\u2019\u00e9tude, avec une stratification par pays et par nombre de lymphocytes CD4 (\u2264 50 ou &gt; 50 \/\u03bcL).<\/p><p><strong>Taille de l\u2019\u00e9chantillon<\/strong><\/p><p>1330 participants.<\/p><p><strong>Crit\u00e8re de jugement principal :<\/strong><\/p><p>Le crit\u00e8re de jugement principal est le temps jusqu\u2019au d\u00e9c\u00e8s survenant au cours des 48 semaines apr\u00e8s la randomisation. Le taux de mortalit\u00e9 sera principalement exprim\u00e9 en nombre de d\u00e9c\u00e8s pour 100 personnes- ann\u00e9es).<\/p><p><strong>Crit\u00e8res de jugement secondaires\u00a0<\/strong><\/p><ul><li>Mortalit\u00e9 : la mesure du crit\u00e8re sera le temps jusqu\u2019au d\u00e9c\u00e8s survenant respectivement dans les 8 et 24 semaines apr\u00e8s la randomisation.<\/li><li>Ev\u00e8nements ind\u00e9sirables : la fr\u00e9quence, le type et le moment de tous les \u00e9v\u00e8nements ind\u00e9sirables de grade 3-4 et des \u00e9v\u00e8nements ind\u00e9sirables d\u2019int\u00e9r\u00eat de grade 2 (par exemple, h\u00e9patotoxicit\u00e9, \u00e9ruption cutan\u00e9e, neuropathie p\u00e9riph\u00e9rique, thrombop\u00e9nie, troubles neuropsychiatriques, diab\u00e8te de type 2, hypertension art\u00e9rielle) seront enregistr\u00e9s. Les \u00e9v\u00e8nements ind\u00e9sirables et leurs causes seront valid\u00e9s par un comit\u00e9 de validation d\u2019\u00e9v\u00e8nement.<\/li><li>Succ\u00e8s du traitement de la TB d\u00e9fini par un statut \u00ab gu\u00e9ri \u00bb ou un statut \u00ab traitement termin\u00e9, selon la d\u00e9finition de l\u2019OMS.<\/li><li>R\u00e9cidive de la TB d\u00e9finie, chez un participant en succ\u00e8s th\u00e9rapeutique, par le d\u00e9veloppement d\u2019un nouvel \u00e9pisode de TB pendant le suivi, selon la d\u00e9finition de l\u2019OMS.<\/li><li>Succ\u00e8s virologique \u00e0 la semaine 24 et \u00e0 la semaine 48 d\u00e9fini par un ARN VIH-1 plasmatique inf\u00e9rieur \u00e0 50 copies\/mL avec une fen\u00eatre s\u00e9rologique selon l\u2019approche instantan\u00e9e de la FDA (\u00ab snapshot approach \u00bb).<\/li><li>R\u00e9ponse immunologique d\u00e9finie par le gain de lymphocytes CD4 entre l\u2019inclusion et la semaine 48.<\/li><li>Adh\u00e9rence aux traitements de la TB et au T-ARV mesur\u00e9e par la proportion estim\u00e9e de m\u00e9dicaments ing\u00e9r\u00e9s sur ceux d\u00e9livr\u00e9s, en se basant sur un comptage de comprim\u00e9s, un questionnaire et un rapport des prises par les moniteurs de traitement \u00e0 domicile.<\/li><li>Concentrations plasmatiques de rifampicine et d\u2019isoniazide (et son N-ac\u00e9tyle-m\u00e9tabolite) d\u00e9termin\u00e9es 2 heures apr\u00e8s la prise au jour 3, jour 7, et \u00e0 la semaine 2 dans un sous-groupe de 20 patients par bras et par pays.<\/li><li>Concentrations plasmatiques d&rsquo;efavirenz et de dolut\u00e9gravir d\u00e9termin\u00e9es 12 heures apr\u00e8s la prise \u00e0 la semaine 4 (c&rsquo;est-\u00e0- dire 2 semaines apr\u00e8s le d\u00e9but du T-ARV) dans un sous-groupe de 60 patients par bras pour l&rsquo;efavirenz et 60 patients par bras pour le dolut\u00e9gravir.<\/li><\/ul><p><strong>Crit\u00e8res d\u2019inclusion<\/strong><\/p><ul><li>Participant (et repr\u00e9sentant l\u00e9gal du participant mineur) capable de comprendre correctement l\u2019essai et de signer le consentement \u00e9clair\u00e9.<\/li><li>Age \u2265 15 ans<\/li><li>Infection VIH-1, document\u00e9e avant l\u2019inclusion dans l\u2019essai, selon les proc\u00e9dures nationales de d\u00e9pistage du VIH.<\/li><li>Nombre de lymphocytes CD4 \u2264 100 \/\u03bcL<\/li><li>Hospitalis\u00e9 pour une TB nouvellement diagnostiqu\u00e9e, d\u00e9finie par :<ul><li>Tout sp\u00e9cimen Xpert MTB\/RIF\u00ae positif (crachat, urine, pus, autre),<\/li><li>Ou un test lipoarabinomannane (LAM) urinaire positif,<\/li><li>Ou une radiographie thoracique anormale \u00e9vocatrice d\u2019une TB<\/li><li>Et absence d\u2019ant\u00e9c\u00e9dent de traitement antituberculeux d\u2019une dur\u00e9e sup\u00e9rieure ou \u00e9gale \u00e0 un mois.<\/li><\/ul><\/li><\/ul><p><strong>Crit\u00e8res de non-inclusion\u00a0<\/strong><\/p><p>Initiation d\u2019un traitement antituberculeux depuis plus de 7 jours.<\/p><p>Ant\u00e9c\u00e9dents de traitement de la TB au cours des derniers 6 mois<\/p><p>Sympt\u00f4mes \u00e9voquant une atteinte du syst\u00e8me neurologique central, y compris mais pas seulement une m\u00e9ningite tuberculeuse<\/p><ul><li>Suspicion de p\u00e9ricardite tuberculeuse<\/li><li>Souche de Mycobacterium tuberculosis r\u00e9sistante \u00e0 la rifampicine, document\u00e9e par un test mol\u00e9culaire rapide (Xpert MTB\/RIF\u00ae)<\/li><li>Tout m\u00e9dicament concomitant ou toute hypersensibilit\u00e9 connue contre-indiquant une composante du traitement TB.<\/li><li>Co-infection par le VIH-2<\/li><li>Patient actuellement trait\u00e9 par T-ARV contenant un inhibiteur de prot\u00e9ase<\/li><li>Toute contre-indication \u00e0 l\u2019efavirenz et au dolut\u00e9gravir<\/li><li>Maladies s\u00e9v\u00e8res associ\u00e9es n\u00e9cessitant l\u2019utilisation de cortico\u00efdes ou pour lesquelles les cortico\u00efdes sont contre-indiqu\u00e9s<\/li><li>Atteinte de la fonction h\u00e9patique avec des ALT (SGPT) &gt; 5 fois la limite sup\u00e9rieure de la valeur normale \u2022 Clairance de la cr\u00e9atinine &lt; 50 mL\/min\/1,73m2 (selon la formule MDRD ou la formule CKD-EPI)<\/li><li>Femme enceinte ou allaitante<\/li><\/ul><p><strong>Intervention<\/strong><\/p><p>A l\u2019inclusion, tous les adultes et adolescents infect\u00e9s par le VIH-1 avec un nombre de cellules CD4 \u2264 100 cellules\/\u03bcL hospitalis\u00e9s pour une TB nouvellement diagnostiqu\u00e9e et actuellement non trait\u00e9s par T-ARV seront randomis\u00e9s selon un ratio de 1:1 dans un des deux bras :<\/p><p><strong>Bras traitement intensifi\u00e9 de la TB (bras interventionnel)\u00a0<\/strong><\/p><ul><li>Doses augment\u00e9es de rifampicine (R) \u00e0 35\u00b15 mg\/kg par jour et isoniazide (H) 10\u00b12 mg\/kg par jour, avec la dose standard de pyrazinamide (Z) 20-30 mg\/kg par jour + \u00e9thambutol 15-20 mg\/kg par jour pendant 8 semaines (phase initiale traitement TB),<\/li><li>Adjonction d\u2019un traitement cortico\u00efde pendant 6 semaines : prednisone 40 \u00e0 80 mg une fois par jour (OD) selon des cat\u00e9gories de poids pendant 2 semaines, suivi par 20 \u00e0 40 mg OD selon des cat\u00e9gories de poids pendant 2 semaines, ensuite 10 \u00e0 20 mg OD selon des cat\u00e9gories de poids pendant les 2 derni\u00e8res semaines (dur\u00e9e totale : 6 semaines).<\/li><li>Adjonction de albendazole 400 mg une fois par jour pendant 3 jours.<\/li><\/ul><p><strong>Bras traitement standard de la OMS (bras contr\u00f4le)<\/strong><\/p><ul><li>Dose standard de rifampicine 10 mg\/kg (8-12 mg\/kg) par jour + isoniazide 5 mg\/kg (4-6 mg\/kg) par jour + pyrazinamide 25 mg\/kg (20-30 mg\/kg) par jour + \u00e9thambutol 15 mg\/kg (15- 20 mg\/kg) par jour pendant 8 semaines (phase initiale du traitement de la TB).<\/li><\/ul><p>A la semaine 8, tous les participants des deux bras recevront la dose standard de rifampicine 10 mg\/kg (8-12 mg\/kg) par jour + isoniazide 5 mg\/kg (4-6 mg\/kg) par jour pendant 16 semaines (phase d\u2019entretien du traitement de la TB).<\/p><p>A la semaine 2, tous les participants commenceront le T-ARV (tenofovir\/lamivudine\/efavirenz ou tenofovir\/lamivudine + double- dose dolut\u00e9gravir).<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-af9fe0e elementor-widget elementor-widget-spacer\" data-id=\"af9fe0e\" data-element_type=\"widget\" data-widget_type=\"spacer.default\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-widget-container\">\n\t\t\t\t\t\t\t<div class=\"elementor-spacer\">\n\t\t\t<div class=\"elementor-spacer-inner\"><\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-40ae8e02 e-flex e-con-boxed e-con e-parent\" data-id=\"40ae8e02\" data-element_type=\"container\">\n\t\t\t\t\t<div class=\"e-con-inner\">\n\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-21b0ebd3 e-con-full e-flex e-con e-child\" 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icon-left-arrow2\"><\/i>\t\t\t\t\t\t<\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<span class=\"elementor-icon-list-text\">Projets en cours<\/span>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<\/a>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t<\/li>\n\t\t\t\t\t\t<\/ul>\n\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-7843762a e-con-full e-flex e-con e-child\" data-id=\"7843762a\" data-element_type=\"container\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-602dc472 elementor-icon-list--layout-inline elementor-align-right elementor-mobile-align-center elementor-widget-mobile__width-initial elementor-list-item-link-full_width elementor-widget elementor-widget-icon-list\" data-id=\"602dc472\" data-element_type=\"widget\" data-widget_type=\"icon-list.default\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-widget-container\">\n\t\t\t\t\t\t\t<ul class=\"elementor-icon-list-items elementor-inline-items\">\n\t\t\t\t\t\t\t<li class=\"elementor-icon-list-item 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